維肌痛用藥國內虛位以待，誰能拔得頭籌？

　　中國醫(yī)藥化工網3月17日訊　纖維肌痛綜合癥（Fibromyalgia syndrome，F(xiàn)MS）是一種病因尚未明確的非關節(jié)性軟組織風濕病，患者以慢性廣泛性肌肉骨骼疼痛僵硬為特征，并伴有疲勞、焦慮、睡眠障礙、腸道應激綜合癥等癥狀。

 

　　該病因臨床表現(xiàn)復雜，且各國學者對其認識不足，直到1990年美國風濕病學會（ACR）才將該病統(tǒng)一命名“Fibromyalgia syndrome”，并提出統(tǒng)一的診治標準，且被國際上廣泛接受。ACR分類標準將FMS定義為彌漫性的慢性疼痛持續(xù)3個月以上，累及身體兩側及腰上下部，18個特殊壓痛點中大于11個壓痛點有增強。阿諾爾德曾強調，目前診斷FMS患者的平均延誤時間為5～7年，不能獲得及時正確的診斷不僅給患者帶來了持續(xù)性的痛苦及精神壓力，且使醫(yī)療費用顯著增加。

 

　　概況

 

　　對該病認知程度較低

 

　　依據1990年ACR有關FMS診斷分類標準，美國約有300萬～600萬FMS患者，發(fā)生率約占總人口的2%，男女患病率分別為0.5%和3.4%。FMS多見于20～70歲人群，患病率隨年齡增加而升高。在風濕病中，F(xiàn)MS所占比例高達15.17%，僅次于骨性關節(jié)炎（OA）和類風濕關節(jié)炎（RA），排名第3位。

 

　　目前我國對FMS的認知程度較低。一項來自北京大學人民醫(yī)院對目前我國風濕病?？漆t(yī)生對FMS認知情況的調查結果顯示：僅約1/3的醫(yī)生知道1990年ACR制定的FMS診斷標準，其他如治療、發(fā)病機理等方面的知曉率更低；我國風濕科醫(yī)生對FMS的認知程度顯著低于英國及東南亞國家。盡管我國目前尚無確切的FMS流行病學統(tǒng)計資料，但基于我國人口基數(shù)龐大，預計我國FMS患病率并不低。

 

　　最難診治的慢性疼痛

 

　　近年來，人們對FMS的認識已經獲得突破性進展。越來越多的證據顯示FMS的發(fā)病與CNS對感覺信號的神經化學處理過程異常相關，但FMS仍是迄今為止最難診治的慢性疼痛性疾病。FMS一經確診，對患者進行宣教極為重要，給患者以安慰和解釋，使其理解FMS這一疾病情況，無任何內臟器官受損，可獲得有效治療，不會嚴重惡化或致命。盡管通過認知行為治療、水浴療法、功能鍛煉、針灸、按摩、低中頻電療和局部痛點封閉等非藥物治療手段FMS患者可獲得疼痛緩解，但目前仍以藥物治療為主。

 

　　獲批治療藥物不多

 

　　目前臨床中可用于治療FMS的藥物有抗抑郁藥如阿米替林、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、鹽酸度洛西汀和鹽酸米那普侖和嗎氯貝胺等；肌松類藥物如環(huán)苯扎林；抗癲癇藥物如普瑞巴林；鎮(zhèn)痛藥如曲馬多；抗帕金森病藥物如鹽酸普拉克索；鎮(zhèn)靜藥如唑吡坦和佐匹克??；止吐藥如托烷司瓊等。

 

　　然而，在上述可用于治療FMS的藥物中，僅普瑞巴林、鹽酸度洛西汀和鹽酸米那普侖獲得美國FDA批準用于治療FMS。其中，普瑞巴林是FDA批準的首個FMS治療藥物。

 

　　品種

 

　　普瑞巴林：獲批FMS適應癥指日可待

 

　　普瑞巴林（Pregabalin）由美國輝瑞開發(fā)，于2004年12月獲得美國FDA批準上市，商品名“Lyrica”（樂瑞卡）。獲批劑型有膠囊和口服液。其中，膠囊的規(guī)格有25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、225mg和300mg，口服液的規(guī)格為20mg/ml。在美國，普瑞巴林已獲批的適應癥有帶狀皰疹后神經痛（PHN）、糖尿病外周神經痛（DPN）、纖維肌痛綜合癥（FMS）、脊髓損傷引起的神經病理性痛，以及成人患者部分性癲癇發(fā)作的輔助治療。其中，用于治療FMS的給藥劑量為300mg/天，最大給藥劑量為450mg/天，分2次服用。此外，歐洲EMA于2006年3月還批準普瑞巴林用于治療廣泛性焦慮（GAD）。

 

　　普瑞巴林是一種γ-氨基丁酸類似物，其最初設計是用于治療部分性癲癇的發(fā)作，因在隨后的臨床研究中逐漸發(fā)現(xiàn)其對神經病理性疼痛和其他中樞神經系統(tǒng)疾病也有治療作用而被開發(fā)用于治療與疼痛相關的疾病。臨床前研究結果顯示，普瑞巴林通過抑制中樞神經系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的α2-δ蛋白，減少鈣離子內流，從而減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P物質等興奮性神經遞質的釋放，進而有效控制神經性疼痛。臨床研究結果表明，日給藥劑量為300～450mg的普瑞巴林可有效治療FMS，減輕疼痛，改善睡眠，緩解疲勞，提高生活質量，且耐受性良好。

 

　　CFDA已于2010年7月批準輝瑞的普瑞巴林膠囊進口中國，規(guī)格有25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg和300mg，獲批適應癥為帶狀皰疹后疼痛。此外，CFDA還于2013年6月批準了重慶賽維藥業(yè)有限公司生產的普瑞巴林膠囊（商品名：萊瑞克），規(guī)格有25mg、75mg和100mg，適應癥為成人部分性癲癇發(fā)作。目前，重慶賽維的普瑞巴林膠囊為全國獨家品種。盡管國內已有兩種不同品牌的普瑞巴林問世，但無論是原研公司輝瑞還是仿制藥公司重慶賽維的普瑞巴林膠囊目前均未獲準用于治療纖維肌痛。值得一提的是，輝瑞目前已在中國開展普瑞巴林用于治療FMS和DPN的臨床試驗，試驗登記號分別為CTR20132965和CTR20132973?？梢?，在中國普瑞巴林獲批治療FMS指日可待。

 

　　鑒于優(yōu)越的臨床療效，2007年普瑞巴林被美國《時代》周刊評為“2007年十大醫(yī)學進步”之一。普瑞巴林的問世開創(chuàng)了醫(yī)學界治療FMS的先河。隨著適應癥的擴大以及醫(yī)學界對其的深入了解，普瑞巴林已經成為全球最暢銷的藥物之一。來自IMS的數(shù)據顯示，2014年普瑞巴林全球銷售額為51億美元，同比增加12%。僅美國其銷售額竟已高達29.85億美元，占據全球過半的市場份額。

 

　　鹽酸度洛西?。簢鴥仁袌霰憩F(xiàn)不俗

 

　　該藥由美國禮來開發(fā)，于2004年8月獲得美國FDA批準上市，商品名為Cymbalta（欣百達）。獲批劑型為腸溶膠囊，規(guī)格有20mg、30mg和60mg。在美國，鹽酸度洛西汀（Duloxetine Hydrochloride）最初獲批的適應癥為重度抑郁（MDD），隨后又獲批用于治療GAD、DPN、FMS和慢性肌肉骨骼疼痛。鹽酸度洛西汀是美國FDA批準的第2個用于治療FMS的藥物，獲批時間為2008年6月。鹽酸度洛西汀用于治療FMS的起始劑量為30mg/天，目標劑量為60mg/天，每天服用一次。

 

　　鹽酸度洛西汀是一種5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）再攝取雙重抑制劑，其通過抑制腦干內下行抑制通路5-HT和NE的再吸收而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，類似于阿米替林。臨床研究結果顯示，鹽酸度洛西汀可明顯減少FMS患者壓痛點數(shù)目，壓痛點痛閾平均值增高，臨床綜合影響改變量表評分（CGIIS）明顯改善。

 

　　CFDA已于2009年10月首次批準禮來的鹽酸度洛西汀腸溶膠囊進口中國，規(guī)格有30mg和60mg，目前鹽酸度洛西汀在中國獲批的適應癥有抑郁癥和廣泛性焦慮障礙。鹽酸度洛西汀目前已國產化，但目前所獲批適應癥均為抑郁癥。可見，CFDA目前尚未批準鹽酸度洛西汀用于治療FMS。

 

　　來自IMS的數(shù)據顯示，2013年鹽酸度洛西汀全球銷售額達52億美元的峰值。然而受專利懸崖的影響，2014年其全球銷售額呈下滑趨勢。與全球市場不同的是，國內鹽酸度洛西汀市場表現(xiàn)不俗，2014年欣百達在中國的銷售額達3.6億元。

 

　　鹽酸米那普侖：國產品牌一枝獨秀

 

　　鹽酸米那普侖（Milnacipran Hydrochloride）最早由法國皮爾法伯制藥公司（Pierre Fabre Medicament）開發(fā)，于1997年在法國上市，臨床上用于治療抑郁癥。隨后，皮爾法伯制藥公司將鹽酸米那普侖轉給Cypress公司，2009年1月鹽酸米那普侖獲得美國FDA批準用于治療FMS，商品名為“Savella”。獲批劑型為片劑，規(guī)格有12.5mg、25mg、50mg和100mg。鹽酸米那普侖治療FMS時的初始劑量為12.5mg/天，7日后達100mg/天，腎功能不全的患者需進行劑量調整。鹽酸米那普侖是美國FDA批準的第3個用于治療FMS的藥物。

 

　　鹽酸米那普侖為選擇性5-HT和NE再攝取抑制劑。該藥通過對5-HT和NE再攝取的雙重抑制來改善纖維肌痛癥狀。臨床研究結果顯示，與安慰劑相比，100mg/天或200mg/天的鹽酸米那普侖可顯著改善FMS患者的疼痛、患者整體評價與生理功能。

 

　　CFDA已于2010年5月批準上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司生產的25mg米那普侖片，臨床上用于治療抑郁癥。目前，上?，F(xiàn)代制藥的鹽酸米那普侖為我國獨家品種。據悉，法國皮爾法伯制藥公司已于2008年12月向CFDA提出有關本品的進口注冊申請，并已于2011年5月獲得臨床批文，但目前未見原研公司在中國有關本品的臨床試驗詳細情況。總之，鹽酸米那普侖在中國目前尚未獲批用于治療FMS。

 

　　值得一提的是，上?，F(xiàn)代制藥已于2015年2月以3.4類向CFDA提出鹽酸米那普侖片的注冊申請（受理號：CXHL1401622和CXHL1401623），以此推測，上?，F(xiàn)代制藥此次注冊申請的適應癥為纖維肌痛。

 

　　結語<<<

 

　　美國FDA迄今僅批準普瑞巴林、鹽酸度洛西汀和鹽酸米那普侖用于治療FMS。盡管這3個藥物均已獲得CFDA批準上市，但目前尚無一個藥物獲批用于治療FMS。不過可喜的是，輝瑞目前已在中國開展普瑞巴林用于治療FMS的臨床試驗，輝瑞的這一舉動有望為我國FMS患者提供臨床用藥依據，同時也有利于提高國內醫(yī)生對FMS的認知程度。